近日，华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室教授郑高伟小组筛选出用于催化大位阻羰基与胺基化合物还原胺化的新型亚胺还原酶，相关研究以封面文章形式发表于《美国化学会志》。

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《美国化学会志》封面 华东理工大供图

亚胺还原酶是近年发现的一类新氧化还原酶，可以用来催化环状亚胺的还原及羰基与胺基的还原胺化合成仲胺或叔胺化合物。自2010年报道以来，引起学术界和工业界的广泛关注，已有多个工业化应用的成功案例。经过十多年的发展，尽管越来越多的亚胺还原酶被报道，但是能利用大位阻胺作为胺基供体进行还原胺化的亚胺还原酶催化剂还非常少见，这大大限制了大位阻胺类药物分子的酶促合成。

郑高伟小组聚焦于亚胺还原酶、胺脱氢酶等手性胺合成用酶的研究，已经开发出数百种手性胺合成酶催化剂，并成功用于药物中间体的高效酶促合成，如抗癌药拉罗替尼。

该研究小组以西他卡塞（甲状旁腺功能亢进治疗药物）的合成前体大位阻的间三氟甲基苯丙醛等为模式底物，对不同来源的天然亚胺还原酶进行筛选，鉴定出一类来源于卡门柏青霉菌的特殊亚胺还原酶，该分支上的酶催化剂可以直接催化大位阻的间三氟甲基苯丙醛合成西他卡塞，且发现该酶更偏好于利用大位阻的胺作为亲和试剂催化羰基的还原胺化，展现出了独特的底物特异性。

为了进一步提升其催化性能，团队利用计算机辅助进行蛋白结构分析，确定可能影响酶活性的关键氨基酸位点，通过多轮酶分子改造，获得的最优突变酶活力提升了488倍。利用获得的突变酶作为催化剂，实现了多种羰基底物与各种大位阻胺供体之间的还原胺化，包括西那卡塞、酚苄明、苄酚宁、阿尔维林等药物分子/药物前体在内的大位阻胺类化合物，且转化率高达99%以上，同时表现出较佳的立体选择性，展现出广阔的应用前景。

相关论文信息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c11354